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Liaisons du virus de la grippe aux récepteurs de surface des cellules

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L’équipe du Professeur Kasson a publié récemment un article dans le journal Biochemistry qui détaille comment le virus de la grippe se lie aux récepteurs de surface des cellules. Dans cet article, les chercheurs détaillent comment les techniques de simulation peuvent être utilisée pour analyser plus précisément les données biochimiques et structurelles de la liaison au glucose du virus de la grippe. Ils passent également en revue le travail effectué en collaboration avec l’équipe du Professeur Pande, y compris les recherches utilisant Folding@Home. Les articles précédents sur le même sujet peuvent être consultés ici et .


20 structures de molécules de glucose (sucre) sont superposées sur la poche réceptrice de liaison de l’hemagglutinine.



Source : Blog de Vijay

Les simulations de FAH conduisent à une nouvelle stratégie de traitement de la maladie d’Alzheimer

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Nous sommes très heureux de parler enfin de résultats importants en provenance du projet. Ces résultats ont mis un long moment avant d’arriver et ils représentent de grandes réussites pour Folding@Home en général, démontrant que l’approche démarre il y a 10 ans peut faire avancer significativement les objectifs à long terme du projet.

Ces objectifs à long terme sont les suivants :

  1. développer de nouvelles méthodes pour surmonter les défis informatiques de la simulation du repliement des protéines
  2. appliquer ces nouvelles méthodes pour obtenir une meilleure compréhension du repliement des protéines
  3. utiliser ces nouveaux éléments pour simuler le mauvais repliement des la protéine Bêta Amyloïde, un élément majeur de toxicité impliqué dans la maladie d’Alzheimer
  4. utiliser ces simulations pour développer de petites molécules candidates pour un médicament traitant la maladie d’Alzheimer.

Dans les premières années du projet, nous nous sommes concentrés sur les deux premiers objectifs ci-dessus. Au cours des 5-7 dernières années, nous avons travaillé à accomplir le troisième objectif. Nous sommes maintenant heureux de pouvoir faire un compte rendu de l’avancée des recherches pour répondre au dernier point.

Dans cet article publié dans le Journal of Medicinal Chemistry, les chercheurs décrivent les tests des prédictions obtenues de simulations plus anciennes, et comment ces prédiction ont conduit à une nouvelle stratégie pour combattre la maladie d’Alzheimer. Bien que ce ne soit pas encore un traitement, c’est une avancée majeure dans ce sens, une sorte de lueur au bout du tunnel.

Les prochaines étapes, actuellement en cours au laboratoire, sont de prendre ce composé prometteur et de l’amener à devenir un médicament viable. Il est trop tôt pour parler des résultats préliminaires (Vijay Pande préférant ne faire d’annonce que lorsque les revues de pairs ont été réalisées), mais Vijay est très heureux que les directives énoncées dans cet article semblent porter leurs fruits en termes d’un médicament viable (et pas seulement un candidat). Nous espérons avoir plus à dire dans les prochains mois !

Article : Conception d’inhibiteurs d’agrégation de la bêta amyloïde à partir d’un motif structurel prédit. (en anglais)



Source : Blog de Vijay

Passez en core A4, mangez des carottes !

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Stanford voudrait nous faire passer définitivement au core A4, et ils savent comment nous motiver à le faire.

Le core A4, successeur en droite ligne des cores A2 et A3 est le premier core à savoir travailler indifféremment en monocore et SMP. Toutefois, cette fonctionnalité ne fonctionne correctement que pour les clients v6 version 6.34+ et v7 toutes version. Actuellement, le core A4 traite les unités les plus modernes et urgentes, le core A3 étant conservé pour améliorer la connaissance sur d'anciens projet. (Comme au temps du core A1 lors du passage à A2)
Afin de nous aider à abandonner le core A3, Stanford sortira à partir de lundi la carotte ultime : 10% de bonus supplémentaire pour les propriétaires d'un client 6.34+ ou v7 traitant une unité A4. Ce bonus n'apparaîtra pas dans les monitoring du client v7 ou des logiciels tiers, mais uniquement dans les statistiques finales.

Alors n'hésitez pas à vérifier vos versions ou à migrer en v7, c'est bon pour le projet donc c'est bon pour vos points !

Source : Le blog de Vijay

Réduction des effets secondaires de la protéine IL-2 lors des traitements des cancers

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Aujourd'hui nous allons mettre en avant le travail du laboratoire de Chris Garcia de l'école de médecine de Stanford. L'équipe du laboratoire a eu une très bonne idée pour repenser une protéine très importante dans le traitement des cancers et le laboratoire de Vijay Pande a rejoué un rôle dans les recherches en fournissant des simulations informatiques qui aident à comprendre le mécanisme d'action de cette nouvelle protéine. Les résultats sont prometteurs. Vous pouvez accéder à la publication complète à l'adresse suivante (en anglais) :

http://medicalxpress.com/news/2012-03-scientists-boost-potency-side-effects.html

Résumé
Une protéine naturellement présente dans le corps a parfois des effets significatifs en tant que médicament pour traiter les cancers avancés qui sont limités par les effets secondaires grave qu'elle provoque parfois. Un scientifique de l'école de médecine de l'université de Stanford a généré une version mutante dont la forme modifiée la rend sensiblement plus puissante que la protéine naturelle tout en réduisant sa toxicité.

Source : Blog de Vijay

Ready, set, Fold ! Folding@Home v7 final et arrivée du nouveau site !

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Ready, set, Fold ! Folding@Home v7 final et arrivée du nouveau site !
Environ 1 an après sa sortie en bêta publique, le client v7 (7.1.52) est enfin considéré comme assez stable pour devenir le client officiel de Folding@Home. Ses principales nouveautés par rapport à la famille v6 sont :

  • Une réécriture complète du code du client.
  • Un client unique par plateforme (GPU, SMP et monocore unifiés)
  • Une interface graphique unique pour gérer ses différents cores en cours de fonctionnement.
  • Un viewer de WU qui ravira ceux qui aiment voir les molécules qu'ils replient.




Cette sortie est accompagnée de la refonte du site officiel du projet. L'ancien site au look très "académique" laisse place à un site beaucoup plus orienté grand public s'axant autours de 3 étapes :

  • Ready : Découvrir Folding@Home, le monde des protéines, pourquoi les replier et surtout comment agir.
  • Set : Télécharger le client (affichage adapté en fonction de l'OS de la machine visitant le site)
  • Fold : Avec un guide d'installation, des informations sur le monitoring, le viewer. L'accès aux différents niveaux d'aide (FAQ, documentation technique et Forum officiel US) et enfin une section sur les points, le classement, les sites de statistiques et l'accès au classement des équipes.




Ce site plus simple et attractif et le nouveau client plus simple seront sûrement d'une grande aide pour vous aider à convertir vos proches au projet Folding@Home. Il n'y plus besoin d'être un power-user, FAH arrive entre les mains de tous !

Pour le moment le support international est limité, n'hésitez pas à venir contribuer sur notre wiki pour la traduction du guide d'installation officiel en français.

Source : Le blog de Vijay Pande
La page wiki du Guide d'Installation : ICI

Nouvelles méthodes pour la conception de médicaments

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Un des éléments clés de la recherche effectuée par le projet Folding@Home a été l'utilisation de méthodes de calculs pour la conception de nouveaux médicaments, principalement pour la maladie d'Alzheimer. A l'Université de Virginie, le laboratoire de Mickael Shirts développe ces méthodes pour utiliser la puissance de FAH dans ce but.

La plupart du temps, les petites molécules fonctionnent comme les médicaments en se liant spécifiquement à certaines parties de protéines importantes. Par exemple, un antibiotique fonctionne en se liant à la protéine d'une bactérie, ce qui interfère suffisamment avec les fonctions pathogènes pour les désactiver ou tuer la bactérie. En ciblant uniquement des sites des protéines qui sont spécifiques à l'élément infectieux, les médicaments peuvent avoir un effet très ciblé sans risquer de s'en prendre au reste du corps humain ou des bons microbes avec lesquels nous cohabitons en permanence (comme la flore intestinale qui contribue à la digestion). Les mêmes principes peuvent déclencher des éléments de notre propre mécanisme protéique ce qui permet le développement des médicaments qui combattent des maladies causées par la défaillance, la mutation ou le mauvais fonctionnement de notre propre machinerie cellulaire, comme la maladie d'Alzheimer, les maladies cardiaques, le diabète et bien d'autres maladies.

Il est cependant très difficile de calculer exactement à quel point une petite molécule donnée va se lier à sa protéine cible, ni même l'endroit où ce lien aura lieu ni quel mécanisme il suivra. Bon nombre des méthodes de simulation qui sont actuellement utilisée dans l'industrie estiment le degré d'affinité des petites molécules dans le processus de conception d'un médicament, mais elles se basent sur des approximations qui permettent d'économiser des calculs ce qui reste peu précis, plutôt que d'autre méthodes plus couteuses qui ont disposent d'une meilleure précision. Avec Folding@Home, les chercheurs disposent maintenant du moyen d'effectuer des évaluations rigoureuses des ces méthodes plus complètes, de comprendre leurs limites et de les rendre plus efficace et fiables.

L'équipe de Mikael Shirts a développé sa propre méthode qui travaille principalement sur des systèmes bien connus comme FKBP (an anglais), une protéine du système d'alerte de notre système immunitaire. Une fois que ces méthodes seront bien comprises, l'équipe tentera de concevoir des petites molécules qui cibleront le virus du VIH (la transcriptase inverse, une enzyme qui est nécessaire la réplication de l'ADN du virus) et celui de la grippe (diverse protéines impliquées dans l'entrée du virus dans les cellules cibles). Si de telles molécules s'avèrent correspondre à leur cible, le travail pour en faire des médicaments sera encore long, puisque les médicaments doivent se dissoudre rapidement, pénétrer les cellules et ne pas être éliminés trop rapidement mais le simple fait de pouvoir prédire plus simplement quelles molécules interagissent fortement avec les cibles voulues sera déjà un grand pas dans la bonne direction.

L'équipe de Mickael Shirts améliore aussi l'infrastructure de Folding@Home en participant au portage des nouvelles versions de la plateforme de simulation moléculaire Gromacs et en améliorant l'interface et l'intégration entre Gromacs et FAH.

Source : Blog de Vijay

Repliement des protéines et infection virale

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La compréhension du repliement des protéines a de nombreux champs d'application en biologie et biomédecine. Par exemple, prenez l'un des champs de recherche principal du Laboratoire du Docteur Peter Kasson à l'Université de Virginie : l'étude de l'infection des cellules par le virus de la grippe. Dans le passé, Docteur Kasson et Docteur Pande ont déjà étudié deux aspects de ce processus : la façon dont le virus de la grippe reconnaît les récepteurs de surface des cellules pour qu'il infecte les cellules du « bon » type et la façon dont les petites vésicules fusionnent.

Le groupe du Docteur Kasson s'intéresse maintenant à la fonction de la protéine virale qui contrôle l'entrée dans la cellule, une protéine appelée hémagglutinine. L'hémagglutinine interagit avec les membranes des cellules : une partie s'insère dans la membrane, se replie, et altère la membrane d'une manière encore inconnue pour favoriser l'entrée du virus dans la cellule. Une autre partie relie les membranes du virus et de la cellule et se replie pour les rassembler. Des simulations sont en cours sur Folding@Home pour étudier ces deux parties de l'hémagglutinine. Le laboratoire du Docteur Kasson conduit également des expériences autour de ces processus.


Une protéine d'hémagglutinine


Ces deux problèmes impliquent le repliement d'une protéine. Ceci étend le problème de la compréhension du repliement au delà du modèle « canonique » d'une protéine non structurée prenant sa forme finale dans l'eau, dans le premier cas il s'agit d'une petite protéine s'insérant dans la membrane graisseuse et changeant de forme en réponse à son environnement, et dans le second cas il s'agit d'une gosse protéine changeant de forme en réponse à des signaux physiologiques.

De prochaines news parleront des méthodes que l'équipe du Docteur Kasson a développé pour aider toutes ces études ainsi que d'autre problèmes importants sur lesquels ils travaillent. Ils contribuent également à l'élaboration de méthodes qui devraient contribuer à améliorer l'efficacité des simulations et de l'analyse des résultats. La communauté des plieurs a grandement contribué à la puissance de calcul impliquée dans ces études (comme vous pouvez le voir sur la page des résultats du projet) et les chercheurs l'en remercient.

Source : Blog de Vijay

Repliement des protéines et reconnaissance moléculaire

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Ce qui suit est un message du laboratoire du Professeur Xuhui Huang de l'Université de Science et de Technologie de Hong Kong, un autre groupe qui collabore au projet Folding@Home. Le Professeur Huang et son laboratoire ont créé de nombreuses applications méthodologiques importantes à FAH (voir cet article) ainsi que des recherches importantes sur la nature moléculaire de la Chorée de Huntington. Voici un point par le Professeur Huang :

Au cours des deux dernières années, Folding@Home a grandement contribué aux recherches de l'équipe portant sur la compréhension des mécanismes de reconnaissance moléculaire. La reconnaissance moléculaire, comme les enzymes qui ont besoin de reconnaître leurs substances ou les médicaments qui doivent être conçus pour se lier à des récepteurs spécifiques, est cruciale en biologie et en médecine. Rechercher expérimentalement les détails chimiques de la reconnaissance moléculaire s'avère être un challenge, alors que la simulation informatique a le potentiel de fournir des éléments détaillés de tels évènements. Avec l'aide des plieurs, l'équipe effectue à grande échelle des simulations sur un groupe de protéines de liaison périplasmiques qui tentent de révéler les relations générales entre la structure des protéines, leur dynamique intrinsèque et le mécanisme de reconnaissance.

Les projets Folding@Home faisant partie de cette recherche faut partie de la gamme 7700 à 7712. L'équipe du Professeur Huang apprécie l'aide de l'ensemble des plieurs, des bêta-testeurs ainsi que du reste de l'équipe du projet qui rend leur recherches possibles.

Source : Blog de Vijay

LTMD : Une nouvelle technologie clé pour accélérer les simulations sous Folding@Home

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Voici une nouvelle qui provient d'une des recherches clés du projet qui s'intéresse au repliement des protéines réalisées en collaboration avec le laboratoire du Professeur Jesus Izaguirre à l'Université de Notre Dame.

Le laboratoire Izaguirre de l'Université de Notre Dame collabore avec celui de Vijay Pande à Stanford pour produire un nouveau core GPU qui s'appuie sur les performances impressionnantes des calculs de force dans un solvant implicite d'OpenMM (le cœur du core GPU Folding@Home) et y ajoute une nouvelle méthode appelée LTMD (Long Timestep Molecular Dynamics). Cette combinaison permet une amélioration de presque 10 fois de la vitesse de simulation d'OpenMM seul pour des système allant du domaine WW (35 résidus, 544 atomes) au répresseur Lambda (80 résidus, 2000 atomes). Ceci se traduit par environ 10 microsecondes simulées par jour de simulation, ce qui rapproche de la capacité à simuler un seule trajectoire de l'ordre la milliseconde sur la plateforme Folding@Home.

En collaboration avec Cauldron Development (dirigé par Joseph Coffland, développeur principal du client Folding@Home v7 et de quelques cores), les chercheurs espèrent produire un core GPU qui pourrait être le premier core hybride CPU/GPU. Il y a encore quelques questions techniques en suspend sur la façon de réaliser au mieux ceci et une discussion avec les bêta-testeurs devrait s'engager lorsque ce core s'approchera de la mise en production.

Pour aller plus loin, les chercheurs vont continuer à améliorer la technologie GPU LTMD pour obtenir des améliorations de performances sur des systèmes plus grand et plus intéressants biomédicalement parlant. Une amélioration particulièrement intéressante serait d'étendre cette technologie aux simulations utilisant des solvants explicites.

En ce qui concerne les simulations scientifiques, nous simulons le repliement d'environ 80 mutants du domaine WW Pin1, une protéine impliquée dans certains cancers et la maladie d'Alzheimer. La compréhension du rôle de ces mutations dans le mauvais repliement peut avoir de grandes conséquences biomédicales, puisque beaucoup de maladies ont au moins quelques composantes liées au mauvais repliement des protéines. Un autre projet sur le point de démarrer simule la dimérisation lors du repliement de la proinsuline et de ses mutants, qui conduit à certaines diabètes de type IA.

Le laboratoire Izaguirre remercie les plieurs, les testeurs et le laboratoire de Vijay pour leur générosité et leur conseils qui ont permis la réalisation de simulations aussi avancées.


Le domaine WW



Source : Blog de Vijay

Déploiement progressif des « BigAdv-16 »

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Comme déjà signalé, des changements sont en cours dans le projet « BigAdv » : le nombre minimal de cores nécessaires augmente et les deadlines sont réduites en conséquence pour refléter le besoin de retour encore plus rapide des ces nouveaux projets. Vijay Pande a posté des explications quant à ces changements :
Le projet « BigAdv » est volontairement conçu pour s’adresser aux machines les plus puissantes, ce qui en fait forcément un objectif variable. Ce projet utilise donc le haut de gamme des machines participant au projet Folding@Home sur des projets qui sont particulièrement gros (en termes de besoins mémoire ou d’envoi/réception de données) et qui nécessite beaucoup de puissance de calcul. Heureusement, au fil du temps, la puissance des processeurs augmente et le haut de gamme des machines participant au projet suit cette tendance. Les recherches scientifiques rendues possibles par les participants au projet sont excitantes et elle a lieu à tous les niveaux de besoin de puissance de calculs et de retour rapide des résultats. Par conséquent, avoir 50% de machines participant aux projets « BigAdv » n’aiderait pas le projet, tout comme si des machines anciennes ou limitées en bande passante disponible continuaient à calculer ces projets où le retour rapide des résultats est primordial.

Comme annoncé précédemment, l’objectif du Pande Group est de réduire les deadlines des projets « BigAdv ». Par conséquent, seules les machines disposant de 16 cores au minimum pourront participer à l’avenir. De nouveaux projets sont en cours de développement pour ce nouveau tournant du projet que l’on appellera « BigAdv-16 ». Ce développement a pris un peu plus de temps que prévu, mais les chercheurs ont terminé les tests internes et ils commencent maintenant les bêta tests. Un nouveau serveur a été mis en ligne pour distribuer ces projets. Bien que ces nouveaux projets commencent à être disponibles pour le bêta test, les points et les deadlines sont encore surveillés de près. Vous pouvez vous attendre à des ajustements pendant les tests.

Une fois que les nouveaux projets « BigAdv-16 » seront stabilisés, les anciens « BigAdv-12 » seront repris pour être convertis en « BigAdv-16 ». Le planning pour ces changements n’est pas encore connu. Par contre, les anciens projets « BigAdv-8 » seront définitivement abandonnés (même s’il ne sont déjà presque plus assignés en ce moment).

Pour terminer, le Pande Group est bien conscient que le nombre de cores n’est pas une mesure parfaite des performances d’un système. A l’avenir, les équipes vont essayer concevoir un système de mesures. Nous vous tiendrons au courant des changements lorsqu’ils seront annoncés.

Bon pliage à tous et merci de votre soutien au projet.

Source : Blog de Vijay